Terapia Sirolimus u niemowląt z ciężką hiperinsulinemiczną hipoglikemią

Hipoglikemia hiperinsulinowa jest najczęstszą przyczyną ciężkiej, uporczywej hipoglikemii noworodków. Leczeniem hipoglikemii hiperinsulinowej, która nie reaguje na diazoksyd, jest subtotalna pankreatektomia. Zbadano skuteczność sirolimusu hamującego rapamycynę (mTOR) u sirolimusa u ciężkiej postaci hiperinsulinowej, u której wystąpiły ciężkie reakcje na maksymalne dawki diazoksydu (20 mg na kilogram masy ciała na dobę) i oktreotydu (35 .g na kilogram na dzień). Wszyscy pacjenci mieli wyraźną odpowiedź glikemiczną na syrolimus, chociaż jeden pacjent wymagał małej dawki oktreotydu w celu utrzymania normoglikemii. W ciągu roku obserwacji nie odnotowano poważnych działań niepożądanych.
Wprowadzenie
Hipoglikemia hiperinsulinemiczna, główna przyczyna ciężkiej hipoglikemii w okresie noworodkowym, charakteryzuje się nieodpowiednim wydzielaniem insuliny z komórek beta trzustki w obecności niskiego poziomu glukozy we krwi.1 Stan ten może wynikać z wad kluczowych genów zaangażowanych w regulację wydzielania insuliny z komórek beta, w tym ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, HNF4A, HNF1A i UCP2.1,2 Opisano dwa główne typy histologiczne: rozproszony i ogniskowy.3
Mutacje w ABCC8 i KCNJ11 są związane z ciężką hipoglikemią hiperinsulinową, która nie reaguje na leczenie diazoksydem i oktreotydem.1 Jedyną dostępną obecnie opcją leczenia dla pacjentów z medycznie niereagującymi postaciami rozproszonej hiperinsulinemicznej hipoglikemii jest subtotalna pankreatektomia, w której 95 do 98% komórek wydzielających insulinę są fizycznie usuwane w celu złagodzenia ciężkiej hipoglikemii. Jednak niektórzy pacjenci po operacji nadal mają nawracającą hipoglikemię hiperinsulinową, podczas gdy w innych rozwija się cukrzyca i zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. W ostatnich badaniach 105 chorych dzieci poddanych pankreatektomii 59% miało utrzymującą się hipoglikemię hiperinsulinową do 5 lat po operacji, a cukrzyca rozwinęła się u wszystkich dzieci do momentu osiągnięcia wczesnego okresu dojrzewania. 4 Dlatego istnieje potrzeba terapia medyczna, która może być stosowana jako alternatywa dla subtotalnej pankreatektomii.
Możliwy mechanizm hiperinsulinizmu i hiperplazji komórek beta w rozproszonej hipoglikemii hiperinsulinowej obejmuje konstytutywną aktywację szlaku mTOR.5. Kinaza białkowa serone-treoninowa mTOR jest zaangażowana w komórkową odpowiedź na substancje odżywcze i sygnalizację czynnika wzrostowego.6 Ścieżka mTOR jest nieprawidłowo aktywowana w kilku nowotworach, w tym insulinoma, 7 i inhibitorach mTOR, coraz częściej uznawano za opcję leczenia pacjentów z rakiem.8 Stosowanie inhibitora mTOR, sirolimus (dawniej zwany rapamycyną) u pacjenta z insulinoma sugerowało potencjalną rolę w przypadku inhibitorów mTOR zarówno w zmniejszaniu proliferacji komórek beta, jak i hamowaniu wytwarzania insuliny9. Ponadto stwierdzono, że leczenie ewerolimusem, inhibitorem kinazy mTOR, powoduje klinicznie istotną odpowiedź glikemiczną i regresję wielkości guza u czterech pacjentów. z przerzutowym insulinoma.7 Biorąc pod uwagę potencjalną rolę szlaku mTOR w patogenezie hipoglikemii hiperinsulinowej i obiecującego zastosowania inhibitorów mTOR w insulinoma, zbadaliśmy odpowiedź glikemiczną na syrolimus u czterech kolejnych pacjentów z rozlaną hipoglikemią hiperinsulinową, która nie reagowała na diazoksyd i oktreotyd.
Metody
Pacjenci
Tabela 1
[patrz też: prometazyna, hurtownia torebek, hologramy els ]

Powiązane tematy z artykułem: hologramy els hurtownia torebek prometazyna